Methotrexat, englisch Methotrexate (früher auch als Amethopterin bezeichnet) ist ein sog. ein Folsäureantagonist, d.h. es greift in den Synthesemechanismus der Zell-DNA und -RNA ein.Die chemische Bezeichnung lautet 4-Amino-4-desoxy-N10-methylpteroidyl-L-glutaminsäure(-hydrat) (englisch “4-Amino-10-methylfolic acid hydrate, L-4-Amino-N10-methylpteroylglutamic acid hydrate”). Andere Synonyme sind L-Amethopterinhydrat, Antifolanhydrat, MTX-Hydrat, Methylaminopterinhydrat, 4-Desoxy-4-amino-10-methylfolsäure, N-{4-[(2,4-Diamino-6-pteridinylmethyl)methylamino]benzoyl}-L-glutaminsäure, (S)-2-{4-[(2,4-Diaminopteridin-6- ylmethyl)methylamino]benzoylamino}pentandisäure, weitere Bezeichnungen siehe unten.

Die Substanz Methotrexat – Chemie, Pharmakologie und Pharmakokinetik

Dies ist die Fortsetzung zu unserem Beitrag
“Methotrexat in der Therapie der Rheumatoiden Arthritis –
Wirkungen, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen”.

“Der Folsäureantagonist Methotrexat hemmt die Enzyme Folat- und Dihydrofolatreduktase kompetitiv. Die Affinität von Methotrexat zur Dihydrofolatreduktase ist beim PH 5,9, 100.000mal und beim PH 7,5 20.000mal größer als die des natürlichen Substrates. Infolge der hohen Affinität von Methotrexat zum Enzym und der geringen Dissoziationskonstanten des Enzyminhibitorkomplexes (3 x 10¹¹ Mol.) muß die Hemmung praktisch als irreversibel angesehen werden, so daß die Stoffwechselschritte, in denen Folsäure in ihre biologisch aktive Form Tetrahydrofolsäure umgewandelt wird, blockiert werden.” (Daunderer, Klinische Toxikologie – 20. Erg.-Lfg. 8/8b, p. 1, Hervorh. GG)

Zum Schutz gegen Methotrexat-Nebenwirkungen wird daher oftmals Folsäure verordnet. Dies beeinträchtigt jedoch die Wirksamkeit des Methotrexat und ist umstritten – denn von der Logik des Folsäureantagonismus her könnte man stattdessen ebensogut die Methotrexat-Dosis um die der Wirkung der Folsäure-Gabe entsprechende Menge reduzieren, was aber dem verordnenden Therapeuten oder dem über sein Befinden klagenden Patienten nicht immer bewußt sein muß. Ob großzügige Folsäure-Gaben überhaupt eine unmittelbare Wirkung entfalten, erscheint ebenfalls fraglich, da deren Umwandlung in der menschlichen Leber langsamer vonstatten geht als in den früheren Studien zugrundegelegten Versuchen mit Ratten.

Physikalische Eigenschaften des Methotrexat

Methotrexat schmilzt bei ca. 182–189 °C (“Alkohol”) (= 365-399 °F, nach anderen Angaben bei 195 °C, bzw. 185-204 °C für das Methotrexat-Monohydrat), hat ein Molekulargewicht von 454.43928 [g/mol] und ist in Wasser, Dichlormethan und Ethanol praktisch unlöslich, löslich ist Methotrexat hingegen in verdünnten mineralischen Säuren (Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure), so als ach der Magensäure und Laugen.

Chemische Eigenschaften des Methotrexat

Methotrexat in Reinform ist ein geruchloses Pulver von gelber bis orange-brauner Farbe. Es ist feuchtigkeits-, luft- und lichtempfindlich und wird von starken Laugen oder Säuren zersetzt. Es sollte licht- und luftgeschützt gekühlt aufbewahrt werden. (Dies gilt in dieser Form vor allem für die Reinsubstanz Methotrexat, in medizinischen Zubereitung werden galenische und verpackungstechnische Vorkehrungen gegen eine Zersetzung getroffen – das Verfallsdatum sollte jedoch beachtet werden.)
Die Summenformel lautet C₂₀H₂₂N₈O_5, seine chemische Bezeichnung lt. IUPAC ist
” (2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid”, weitere geläufige chemische Bezeichnungen sind “4-Amino-4-desoxy-10-methylfolsäure” bzw. “4-AMINO-4-DEOXY-N(SUP 10)-METHYLPTEROYLGLUTAMAT” oder auch “4-AMINO-4-DEOXY-N(SUP 10)-METHYLPTEROYLGLUTAMINSÄURE”, auch unter folgenden Trivialnamen bzw. Alternativbezeichnungen geläufig: (+)-AMETHOPTERIN, 4-AMINO-N10-METHYLFOLIC ACID, 4-AMINO-N10-METHYLPTEROYLGLUTAMIC ACID, AMETHOPTERIN, AMETHOPTERINE, ANTIFOLAN, CL 14377, CL-14377, EMT 25,299, EMTEXATE, GLUTAMIC ACID, N-(P-(((2,4-DIAMINO-6-PTERIDINYL)METHYL)METHYLAMINO)BENZOYL)-,L, GLUTAMIC ACID, N-[P-[[(2,4-DIAMINO-6-PTERIDINYL)METHYL]METHYLAMINO]BENZOYL]-, L-(+)-, HDMTX, L-(+)-N-(P-(((2,4-DIAMINO-6-PTERIDINYL)METHYL)METHYLAMINO)BENZOYL)GLUTAMIC ACID, L-AMETHOPTERIN, L-METHOTREXATE, LEDERTREXATE, METATREXAN, METHOPTERIN, METHOTEXTRATE, METHOTREXAT, METHYLAMINOPTERIN, METHYLAMINOPTERINUM, MTX, N-(4-(((2,4-DIAMINO-6-PTERIDINYL)METHYL)METHYLAMINO)BENZOYL)-L-GLUTAMIC ACID, N-(P-(((2,4-DIAMINO-6-PTERIDINYL)METHYL)METHYLAMINO)BENZOYL)-L-(+)-GLUTAMIC ACID, N-(P-(((2,4-DIAMINO-6-PTERIDYL)METHYL)METHYLAMINO)BENZOYL)GLUTAMIC ACID, N-BISMETHYLPTEROYLGLUTAMIC ACID, NCI-C04671, NSC 740, NSC-740, R 9985, Rheumatrex, Mexate [MeSH: Mexate], Amethopterin [MeSH: Amethopterin], Ledertrexate, Antifolan, Trexall, Folex, Abitrexate, Methylaminopterinum (Methotrexate – Compound Summary – CID 126941), N-Bismethylproylgtelutamic Acid u.a.

Es gilt als umwelt- und wassergefährdend.

Pharmakologische Eigenschaften des Methotrexat

Das wichtigste Anwendungsgebiet von Methotrexat ist die Therapie von Erkrankungen, die auf zytostatische oder immunsuppressive Substanzen reagieren, wie etwa Krebs oder verschiedene Rheumaformen. Methotrexat ist immer noch das einzige Zytostatikum aus der Gruppe der Folsäureantagonisten.

Es wird in der Leber zu 7-Hydroxymethotrexat (7-OH MTX) umgebaut, das in Tierversuchen zu Nierenversagen geführt hat.

Therapeutisch wirksam ist vor allem das “linksdrehende” Methotrexat (L[evo]-Enantiomer).

Als Folsäureantagonist hemmt das Methotrexat das für die DNA und RNA-Synthese nötige Enzym Dihydrofolatreduktase (DHFR) Ohne dieses Enzym entstehen keine neuen Chromosomen, die Zellteilung wird so verhindert (Methotrexat zählt also zu den Zytostatika), die so behandelten Zellen sterben ab. Der Folat-Metabolismus ist relativ komplex. Folinsäure (Leucovorin, Citrovorum-Faktor, Rescuvolin) wird als Antidot (Gegenmittel) bei Methotrexat-Überdosierung bzw. Methotrexat-Vergiftung eingesetzt.

“MTX wird parenteral, aber auch oral bis zu einer Dosierung von 30 mg/m2 Körperoberfläche nahezu vollständig resorbiert. Da es die Blut-Hirnschranke nicht passieren kann, ist bei primären und sekundären Tumoren des ZNS eine intrathekale Injektion nötig (ALBRECHT 1992). Die Verteilung von MTX in die Organe führt zu einer ersten Halbwertszeit von 0,75 h im Blut. Die Halbwertszeit der renalen Elimination beträgt 2-3 h. Im Blutplasma ist MTX zu ca. 50% an Albumin gebunden und wird zu 90% renal durch Filtration, bei hoher Dosis auch aktiv tubulär sezerniert (JOSTING et al. 1998). Der Anteil der hepatobiliären Exkretion steigt mit zunehmender Plasmakonzentration auf bis zu 50%, ist aber sättigbar bei Plasmaspiegeln von über 800 μM (BREMNES et al. 1989, KAMEN 1997).
MTX wird vorwiegend unverändert ausgeschieden, nur ca. 10% unterliegen einer Metabolisierung zu bisher drei bekannten MTX-Metaboliten.” (Kapitel “Pharmakokinetik und Membrantransport von Methotrexat” – SCHRADER, Stephanie: MOLEKULARBIOLOGISCHE UND ZELLBIOLOGISCHE CHARAKTERISIERUNG ALTERNATIVER SPLICING-VARIANTEN DES METHOTREXAT-CARRIERS (RFC), Leipzig 2009)

Methotrexat-Pharmakokinetik

“Nach oraler Applikation wird Methotrexat aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Bei niedrig dosierter Gabe (Dosierungen zwischen 7,5 mg/m2 und 80 mg/m2 Körperoberfläche) beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit ca. 70 %, jedoch sind inter- und intraindividuell erhebliche Schwankungen möglich (25 – 100%). Maximale Serumkonzentrationen werden nach 1 – 2 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit der subkutanen, intravenösen und der intramuskulären Applikation ist vergleichbar. …
Die terminale Halbwertzeit beträgt im Mittel 6 – 7 Stunden, sie weist eine erhebliche Schwankungsbreite (3 – 17 Stunden) auf. Bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertzeit bis um das 4-fache verlängert sein.

Ca. 10 % der verabreichten Methotrexat-Dosis werden intrahepatisch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat. …
Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert renal durch Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus.” (Methotrexat – 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften, opendrug database)

Die Wirkung des Methotrexat tritt i.d.R. verzögert nach mehreren Wochen seit der Erstgabe ein. Sind krankheitsbedingte Flüssigkeitsansammlungen im Körper vorhanden (“Pleuraergüsse” u.a.), so kann sich Methotrexat dort ansammeln und wird dann deutlich verzögert ausgeschieden. Zur Korrektur von Nebenwirkungen und Überdosierungen muß das Folin/Leucovorin in ungefähr zehnfacher Dosis der ursprünglichen MTX-Konzentration vorliegen.

Anders als in Tierversuchen belegt, passiert Methotrexat beim Menschen nicht die Blut-Hirn-Schranke. Neuere Untersuchungen legen nahe, daß die Methotrexat-Konzentration und -Wirksamkeit in Geweben nicht allein von der Plasmakonzentration abhängt.

Da Methotrexat überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, kommt Prozessen, die diese renale Ausscheidung verzögern oder verringern erhöhte Aufmerksamkeit zu. Neben der Niereninsuffizienz spielt hier die Verzögerung der Ausscheidung durch bestimmte Medikamente eine Rolle, insbesondere nicht steroidale Antirheumatika (NSAR), deren bekanntestes wohl die Acetylsalicylsäure (Markenname “Aspirin”) sein dürfte, zumal dieses zu den meistverkauften rezeptfreien Arzneimitteln zählt und dauerhaft auch zur “Blutverdünnung”, zur Thrombosevorbeugung, eingesetzt wird. Auf diese besonderen pharmakokinetischen Aspekte der Methotrexat-Therapie gehen wir in unseren Beiträgen zu den Methotrexat-Neben- und -Wechselwirkungen ein.

Dies war der dritte Beitrag in unserer Reihe zur Methotrexat-Therapie.

Siehe auch unseren früheren Beitrag “Methotrexat in der Therapie der Rheumatoiden Arthritis – Wirkungen, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen”.

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